Výzkumný záměr č. 1

SYNTÉZA LÁTEK OVLIVŇUJÍCÍCH GLUTAMÁTERGNÍ NEUROTRANSMISI

Hledání nových látek potenciálně použitelných v terapii chorob centrálního nervového systému (CNS) se v současné době dostává do centra pozornosti farmakologického výzkumu. Naše předchozí studie a patenty ukázaly, že nově vyvinuté duální molekuly modulující glutamátergní a cholinergní resp. GABAergní systém, či inhibitory kynureninové dráhy a neuroaktivní steroidy příznivým způsobem modulují glutamátergní neurotransmisi. Projektu je založena na studiu biologických vlastností nově těchto látek a zhodnocení jejich použitelnosti ve farmakoterapii.
Výsledky z posledních let, ukazují na důležitou roli glutamátu v patofyziologii řady chorob CNS. Proto byl v úzké spolupráci zúčasněných pracovišť zahájen vývoj a testování nových farmak specificky působících na glutamátergní neurotransmisi především NMDA receptory. Řada studií dokládá výrazné schopnosti především inhibitorů NMDA receptorů. Nicméně jejich potenciál je z klinického pohledu limitovaný. Vzhledem k faktu, že NMDA receptory jsou jedněmi z nejrozšířenějších typů receptorů v CNS, vede jejich podání k řadě závažných nežádoucích účinků od narušení motoriky po indukci psychóz schizofrenního typu. Na druhou stranu velká rozmanitost NMDA receptorů, nabízí možnost hledat látky selektivně ovlivňující pouze určitou skupinu NMDA receptorů a tím omezit výskyt neočekávaných a nežádoucích účinků při zachování žádoucího působení. Námi navržený směr dává naději na získání látek vykazujících požadovaný vliv na glutamátergní neurotransmisi a menším rizikem nežádoucích účinků, tedy příznivějším poměrem risk/benefit.

Vedoucími pracovníky odborného týmu jsou:
prof. MUDr. Jiří Horáček, PhD
RNDr. Karel Valeš, PhD.
Ing. Martin Kuchař, PhD.
Doc. Ing. Petr Kačer, PhD.
Doc. PharmDr. Kamil Musílek, PhD.
PharmDr. Ondřej Soukup, PhD.
PharmDr. Jan Korábečný, PhD.
Mgr. Martin Horák, PhD.
prof. MUDr. Ladislav Vyklický DrSc.
RNDr. Eva Kudová, PhD.
Prof. MUDr. Pavel Mareš, DrSc.

Garantem výzkumného záměru je RNDr. Karel Valeš, PhD. Výzkumný záměr bude realizován po celou dobu projektu (od 1. 1. 2018. do 31. 12. 2022).

Hlavní řešitel: Národní ústav duševního zdraví

Partnerský subjekt: Fyziologický ústav Akademie věd, Univerzita Hradec Králové, Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd

Výzkumný záměr č. 2

ČASNÉ ZMĚNY GLUTAMÁTERGNÍHO SYSTÉMU JAKO PŘÍČINNY VZNIKU FUNKČNÍCH ZMĚN CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

Onemocnění centrálního nervového systému (CNS) představují v mnoha aspektech výjimečnou skupinu. Tato výjimečnost odráží jejich početní převahu nad ostatními terapeutickými skupinami, nutnost dlouhodobé léčby spojené s rizikem relapsů i dynamických změn onemocnění, dlouhodobé ztráty produktivity i významné snížení kvality života pacienta a jeho okolí, což významngě zvyšuje náklady na léčbu i sociální péči. Tyto choroby jsou charakteristická vysokou heterogenitou, specifickým vývojovým profilem (často mají příčinu v dětství či adolescenci) a velkými rozdíly ve vulnerabilitě k jejich rozvoji.
Nový koncept zaměřený na studium příčin jejich vzniku, diagnostiku psychopatologií, vyhledávání nových terapeutických strategií, a vytváření klinicky relevantních animálních modelů, charakterizuje onemocnění CNS jako onemocnění mozkových neuronálních sítí. Cílem záměru je to studium komplexních neurobiologických procesů a změn v adaptabilitě na sekundární podněty na základě alterací na úrovni glutamátergního systému a jeho interakcemi s dalšími neurotransmiterovými systémy s využitím inovativních animálních modelů s vysokou prediktivní validitou.

Vedoucími pracovníky odborného týmu jsou:
 doc. PharmDr. Hana Kubová, DrSc.
Prof. MUDr. Romana Šlamberová, PhD.
RNDr. Karel Valeš, PhD.
Doc. RNDr. Zdena Bendová, PhD.

Ing. Martin Kuchař, PhD.
MUDr. Tomáš Páleníček, PhD.

Garantem výzkumu je doc.PharmDr.Hana Kubová,DrSc.

Výzkumný program bude realizován po celou dobu projektu (od 1. 1. 2018. do 31. 12. 2022).

Hlavní řešitel: Fyziologický ústav Akademie věd v.v.i.

Partnerský subjekt: Národní ústav duševního zdraví, 3. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy

Výzkumný záměr č. 3

FARMAKOLOGICKÉ A NEFARMAKOLOGICKÉ METODY LÉČEBNÉHO OVLIVNĚNÍ GLUTAMÁTERGNĚ MEDIOVANÝCH NEUROPLASTICKÝCH ZMĚN

Kognitivní deficit je jedním z hlavních příznaků neuropsychiatrických a neurodegenerativních poruch jako jsou schizofrenie, bipolární porucha, obsedantně kompulzivní porucha a mírná kognitivní porucha. Deficit se projevuje v různé míře závažnosti podle typu a délky onemocnění. Podíváme-li se na kognitivní deficit z neurobiologického hlediska, je pro nás klíčová role glutamátergní transmise. Glutamát je jako nejčastější excitační neurotransmiter zodpovědný právě za vyšší mozkové funkce, mezi něž patří i kognitivní funkce (např. paměť, rychlost zpracování informací a exekutivní funkce) a s nimi související kognitivní strategie a fungování v každodenním životě. Přes heterogenity zmíněných poruch, je výskyt kognitivního deficitu v souvislosti s narušenou glutamátergní transmisí hlavním pojítkem mezi těmito nemocemi.
Glutamátergní psychofarmaka jsou dnes právě z tohoto důvodu intenzivně zkoumána v souvislosti s několika neuropsychiatrickými onemocněními. Do popředí zájmu se dostává nejen prokognitivní účinek nekompetetivních antagonistů NMDA receptorů jako je memantin, ale také antidepresivní účinek NMDA antagonisty ketaminu u depresivní poruchy.
Vedle farmakologické léčby zacílené na regulaci glutamátergní transmise může dojít ke zlepšení kognitivních funkcí také prostřednictvím nefarmakologických metod, zejména dlouhodobým a intenzivním tréninkem oslabených oblastí kognice. Z neurobiologického hlediska je podkladem kognitivního tréninku princip synaptické plasticity neuronálního systému, kdy může díky dlouhodobé potenciaci (long-term potentiation, LTP) docházet k dlouhodobým pozitivním změnám v postižených oblastech mozku a tím i obnově zde souvisejících oslabených poznávacích funkcí. Komplexní kognitivní trénink, neboli kognitivní remediace, tak může přispět k augmentaci farmakologické léčby. Moderní technologie, například virtuální realita a s ní související pomůcky pro 3D zobrazení, nám dnes umožňují vytvářet kognitivní úkoly blízké reálným životním situacím, což zvyšuje jejich ekologickou validitu. Nedílnou součásti kognitivní remediace jsou ale i různorodé technické pomůcky jako např. kalendář nebo další předměty sloužící k upomínání na nejrůznější úkoly. Trénink kognitivních funkcí může být navíc umocněn o využití stimulačních metod v zasažených oblastech mozku (repetitivní transkraniální stimulace, transkraniální stimulace stejnosměrnným proudem).
Cílem tohoto výzkumného záměru je sledovat glutamátergní přenos u vybraných neuropsychiatrických a neurovývojových onemocnění v souvislosti s farmakoterapií a s nefarmakologickými přístupy v klinické praxi.
prof. MUDr. Jiří Horáček, Ph.D., FCMA
PhDr. Mabel Virginia Rodriguez Manchola, Ph.D.
Mgr. et Mgr. Iveta Fajnerová, PhD. MUDr. Pavla Stopková, PhD.
MUDr. Tomáš Novák, PhD.
RNDr. PhDr. Tereza Nekovářová, PhD.